新冠状病毒感染后，患者的免疫强度和持续时间是非常重要的问题，也是决定如何和何时放松社会异化政策的关键。先前的研究表明，抗非典抗体和多药耐药抗体至少持续一年。传染性非典型肺炎感染后，抗体水平持续维持2年以上。实验室确认的MERS-CoV感染个体的抗体反应在疫情爆发后至少持续了34个月。然而，来自中国的最新研究发现，在感染后2-3个月内，从传染性非典型肺炎-CoV-2感染中恢复的患者，尤其是无症状患者的IgG抗体水平和中和抗体水平开始大幅度下降。
上述结论来自于北京时间6月19日发表在国际权威医学杂志《自然-医学》(自然医学)上的研究《对SARS-CoV-2无症状感染者的临床和免疫学评估》(无症状性非典型肺炎-cov-2感染的临床和免疫学评估)。研究团队包括来自重庆医科大学的黄爱龙、陈娟和邱景福。
SARS-CoV-2感染的临床特征和免疫应答尚不清楚。重庆医科大学的研究小组在重庆市万州区研究了37名核酸检测呈阳性的无症状患者，但在最初14天和住院期间没有相关的临床症状。无症状患者被集中隔离在政策指定的重庆市万州区人民医院。
无症状组脱毒时间中位数为19天(IQR，15 -26天)，明显长于有症状组(P=0.028)。无症状组新冠状病毒特异性抗体的抗体水平(中位数为3.4；IQR，1.6-10.7)显著低于急性期症状组的IgG水平(中位数S/CO为20.5)。IQR，5.8-38.2).在无症状患者中，在早期恢复期，IgG和中和抗体水平分别降低了93.3%(28/30)和81.1%(30/37)，而在有症状患者中，它们分别降低了96.8%(30/31)和62.2%(23/37)。40%的无症状个体血清呈阴性，12.9%的有症状组在早期恢复阶段IgG呈阴性。此外，18种促炎和抗炎细胞因子在无症状个体中显示出低水平。
这些数据表明，无症状个体对传染性非典型肺炎冠状病毒2型感染的免疫反应较弱。恢复期早期IgG和中和抗体水平的降低可能对免疫策略和血清学调查有重要意义。
大多数感染SARS-CoV-2的患者患有轻度至重度呼吸道疾病，症状包括发热、咳嗽和气短，这些症状可能在接触后2-14天出现。然而，仍有一些患者核酸检测呈阳性，但无症状或症状轻微。
越来越多的证据表明，无症状个体也能传播病毒，而这些隐藏的SARS-CoV-2传播者的出现给控制疫情带来了困难。然而，研究人员对无症状的SARS-CoV-2感染者的临床特征和免疫反应了解有限。在这项研究中，研究人员描述了37名无症状患者的流行病学特征、临床特征、病毒水平和免疫反应。人口统计学特征
2月6日，国家卫生委员会发布了《新型冠状病毒肺炎防控方案(第四版)》。随后，重庆市万州区疾控中心对2088名检疫密切接触者进行了广泛的核酸筛查。根据当地疾控中心的记录，其中60人在14天内没有症状，并被转移到政府指定的医院进行集中隔离。
在入院时，根据临床医生报告的症状评估，17名患者因轻度或不典型症状而被排除在外。入院后4-17天出现症状的6名患者也被排除在外。最后，37名无症状患者被纳入本研究。
无症状患者是指在住院和住院的14天内核酸检测呈阳性且无相关临床症状的个体。根据疾控中心监测系统，2020年4月10日之前，重庆市万州区共发现178例确诊病例。在本研究中，无症状感染的比例为20.8%(37/178)。
在抗体试验和细胞因子试验中，研究人员选择了37名与性别、年龄和共病匹配的轻度症状患者与无症状个体进行比较。同时，对万州区37个RT-PCR阴性的性别和年龄频率匹配的对照组进行了研究
入院时，对患者进行了全血细胞计数、血液生化、凝血功能、肝肾功能和感染生物标志物的检测，以监测潜在疾病的进展。在37名无症状患者中，3名为淋巴细胞减少症，1名为血小板减少症。6例患者丙氨酸转氨酶水平升高，11例患者C反应蛋白水平升高。
入院时，胸部CT显示11例无症状患者(11/37，29.7%)有局灶性磨玻璃图像，10例患者(10/37，27.0%)有条纹和/或弥漫性实变，16例患者(16/37，43.2%)无异常。
入院后5天内，5例患者胸部CT表现为局灶性磨玻璃影或条索影。所有无症状患者均未发现胸腔积液、支气管充气或淋巴结病，这是具有严重症状患者的典型变化。在无症状患者中，66.7%(14/21)发现单肺异常，33.3%(7/21)发现双肺异常。
放射学和实验室检查结果
研究人员比较了37名无症状患者和37名有症状患者的第一个阳性鼻咽拭子的逆转录聚合酶链反应(Ct)值。37名无症状患者和37名有症状患者的初始Ct值相似：无症状患者ORF1b片段的Ct值为32.8 (IQR，30.9-35.8)，有症状患者为31.7 (IQR，30.3-35.1)，P=0.336无症状段的Ct值为32.6 (IQR，29.5-34.6)，有症状段的CT值为33.5 (IQR，31.3-37.2)，P=0.126。
无症状患者的排毒时间比有症状的患者长。排毒时间定义为从第一次鼻咽拭子阳性到最后一次鼻咽拭子阳性的时间间隔。无症状患者的平均脱毒时间为19天(IQR 15-26天)。最短脱毒时间为6天，最长为45天。轻度症状患者的平均脱毒时间为14天(IQR 9-22天)。无症状组的脱毒时间明显长于有症状组。
然而，研究人员指出，可测量的解毒时间并不等于病毒的感染时间，需要进一步培养病毒进行评估。
病毒学结果
为了研究对传染性非典型肺炎冠状病毒-2型感染的急性抗体反应，研究人员检测了无症状和有症状感染者血清样本中的病毒特异性免疫球蛋白和免疫球蛋白。
暴露后约3-4周，无症状组有81.1% (30/37)的IgG阳性，有症状组有83.8%(31/37)的IgG阳性。无症状组IgM阳性率为62.2%(23/37)，有症状组为78.4%(29/37)。有趣的是，症状组的抗体水平(中位数为20.5；IQR(5.8-38.2)显著高于无症状组(中位数为3.4；IQR，1.6-10.7).
研究人员随访了37名无症状患者和37名有症状患者的早期康复期(出院后8周)。在恢复期早期，症状组的IgG水平仍显著高于无症状组(P=0.002)。令人惊讶的是，在恢复的早期阶段，无症状组的93.3%(28/30)和有症状组的96.8%(30/31)的抗体水平下降。无症状组抗体水平下降的中位数百分比为71.1%(范围为32.8-88.8%)，而有症状组抗体水平下降的中位数百分比为76.2%(范围为10.9-96.2%)。
使用假病毒中和试验，研究人员还观察到无症状组的中和血清抗体水平下降了81.1%(30/37)，有症状组的中和血清抗体水平下降了62.2%(23/37)。无症状组中和血清抗体的中位数百分比下降到8.3%(范围0.5-22.8%)，而有症状组的中位数百分比下降到11.7%(范围2.3-41.1%)。此外，40.0%(12/30)的无症状患者的抗体呈阴性，而只有12.9%(4/31)的有症状患者的抗体呈阴性。无症状患者病毒特异性IgG和IgM水平
为了进一步阐明与SARS-CoV-2感染相关的免疫反应，研究人员比较了无症状组和有症状组的血清细胞因子和趋化因子水平。
与无症状组相比，有症状组中18种促炎和抗炎细胞因子的浓度增加。此外，对无症状组和健康对照组的细胞因子进行了进一步分析。健康对照组和无症状个体的血浆中32种细胞因子水平相似。然而，在无症状组中可以发现更高水平的干细胞因子(SCF) (P=1.48 109)、白介素-13 (P=3.75 107)、白介素-40(P=7.08106)和白血病抑制因子(寿命)(P=1.33103)。总的来说，数据显示无症状
无症状的传染性非典型肺炎冠状病毒-2型感染的临床特征和免疫反应尚未得到很好的描述。在178名实验室确认的感染患者中，37名在整个病程中从未出现任何症状。数据显示，20.8%的患者有无症状感染。然而，这可能不是普通人群中无症状感染比例的准确估计，因为无症状感染是由高风险感染人群(包括密切接触者和到过武汉的个人)决定的，而不是通过随机抽样。因此，有必要通过人群筛查确定无症状感染的比例。
此外，无症状感染的比例可能更高，因为逆转录聚合酶链反应检测可能漏掉一些病例。通过抗体检测，研究人员成功地从148例逆转录聚合酶链反应阴性和无症状病例中鉴定出7例传染性非典型肺炎冠状病毒2型感染患者。因此，结合及时的逆转录聚合酶链反应和血清学检测有助于准确估计无症状的比例。
然而，血清学检测有其局限性，其特异性和敏感性是不同的。这项研究的结果也可能与先前存在的抗非典病毒、流行性感冒病毒或普通感冒冠状病毒的抗体相混淆。
到目前为止，还没有很好地描述过非典病毒外壳蛋白-2的核糖核酸脱落时间。在传染性非典型肺炎病例中，超过30%的患者在发病4周后可在咽拭子、粪便和尿液中检测到病毒核糖核酸。在MERS-CoV感染中，呼吸道分泌物的解毒作用至少持续3周。
一项研究报告称，新感染冠状病毒患者的平均戒毒时间为20天(从8天到37天不等)。另一项新加坡研究报告称，戒毒至少需要24天。在这项研究中，37名症状轻微的患者的平均戒毒时间为14天，比之前的研究相对较短。与有症状的患者相比，无症状组的脱毒时间明显延长，达到19天。
值得注意的是，病毒核糖核酸的检测并不一定意味着呼吸道标本中存在传染性病毒，因此根据逆转录聚合酶链反应计算的解毒时间来评估感染可能性是非常谨慎的。
感染后的免疫强度和持续时间是非常关键的问题，也是决定如何和何时放松社会隔离政策的关键。先前的研究表明，抗非典病毒的循环抗体至少持续一年。传染性非典型肺炎感染后，抗体水平持续维持2年以上。实验室确认的MERS-CoV感染个体的抗体反应在疫情爆发后至少持续了34个月。
最近，对传染性非典型肺炎冠状病毒2型感染的适应性免疫反应的几项研究报告称，大多数COVID-19的康复患者具有可检测到的中和抗体，这与病毒特异性T细胞的数量有关。在这项研究中，可以观察到在从非典-CoV-2感染中恢复的患者中，在感染后2-3个月内，IgG抗体水平和中和抗体开始大幅度降低。在另一项对8名COVID-19恢复期患者中和抗体滴度动态的分析中，4名患者在发病后约6-7周出现中和抗体下降。一个数学模型也表明，传染性非典型肺炎-CoV-2感染后的免疫期很短。
总之，这些数据可能表明使用COVID-19“免疫豁免”政策的风险，并支持公共卫生干预措施的扩展，包括社会距离、健康、高危人群隔离和广泛检测。研究人员表示，迫切需要更多的纵向血清学研究来分析更多有症状和无症状的个体，以确定抗体介导免疫的持续时间。此外，抗-病毒抗体水平低的无症状患者更有可能成为血清阴性，这进一步支持了及时进行血清调查以研究真实感染率的需要。
